Постковідний синдром

Довідник «PharmContinuum»09.09.20210585

Сьогодні з упевненістю можна стверджувати, що найважливішою особливістю нової вірусної інфекції COVID-19 є мультитропізм, тобто ураження багатьох органів і систем. Інша характерна її ознака полягає в різній тривалості симптомів хвороби, що обумовлює довгострокові наслідки у значної частини пацієнтів після одужання.

Медицина для працівника першого столу

Сучасні дослідження виявили, що відновлення після коронавірусної інфекції відбувається повільно, протягом декількох місяців, зокрема і в пацієнтів з безсимптомним перебігом хвороби, оскільки вона спричиняє тривале пошкодження багатьох органів та порушення функції систем організму. Ці результати стали підставою для розробки визначення та включення стану після COVID-19, або постковідного синдрому, до Міжнародної класифікації хвороб десятого перегляду (МКХ-10).

Постковідний синдром – доволі складне та небезпечне явище, яке може впливати на фізичний та психологічний стан людини. Тож коли до аптеки звертаються відвідувачі, що перенесли захворювання, слід з особливою увагою ставитися до всіх їхніх скарг і в разі виявлення раніше невідомих симптомів або посилення наявних, направляти пацієнтів до лікаря-фахівця, який розробить індивідуальний курс відновлювальної терапії.

Дослідження постковідного синдрому тривають, наукові дані постійно оновлюються та доповнюються. Повного розуміння всіх аспектів цього стану поки що немає, тож остаточні висновки робити рано. Тому метою публікації цього матеріалу є надання фармацевтам актуальної інформації про симптоми, з якими пацієнти найчастіше звертаються до аптеки, про деякі лікарські засоби, щодо яких на поточний момент уже проведено наукові дослідження, отже, їх можуть рекомендувати лікарі при постоковідному синдромі.

Давно відомо, що приблизно у 30 % пацієнтів після перенесеного інфекційного захворювання (ГРВІ, грипу, ангіни, гепатиту тощо) через 1-2 тижні з’являються (зберігаються) певні симптоми: втомлюваність, слабкість, дратівливість, порушення сну, неспокій, проблеми з концентрацією уваги, емоційна нестійкість, зниження апетиту, пітливість, субфебрильна температура тіла, відчуття перебоїв у серці або нестачі повітря; знижується поріг переносимості деяких подразників, зокрема гучних звуків, яскравого світла, вестибулярних навантажень тощо. Зазначені симптоми можуть зберігатися до 2-х місяців. На відміну від «класичних» вірусних інфекцій, під час коронавірусної інфекції частота патологічних симптомів, що зберігаються (тривають) після одужання, є набагато вищою і, за різними джерелами, може сягати до 80 % перехворілих; тривалість симптомів може перевищувати 6 місяців; поліорганність симптоматики набагато більш виражена.

Ще в 2020 році лікарі звернули увагу на те, що серед 1733 пацієнтів, шпиталізованих до однієї з лікарень м. Ухань (Китай), про збереження хоча б одного симптому захворювання протягом шести місяців після одужання повідомили 76 % перехворілих. Найчастіше вони скаржилися на підвищену втомлюваність та м’язову слабкість – 63 %; про проблеми зі сном, а також симптоми тривожності та депресії повідомили 26 % учасників дослідження. У 24 % досліджуваних показники тесту 6-хвилинного ходіння були нижчими за вікову норму, а ознаки порушення роботи нирок (зниження кліренсу креатиніну) виявили у третини пацієнтів [1].

T. Nasserie зі співавторами провели метааналіз 45 досліджень, що містили дані про майже 10 тисяч пацієнтів, шпиталізованих із середньотяжкою або тяжкою формою COVID-19. Термін спостереження становив 3-6 місяців. З’ясувалося, що 72,5 % людей повідомили про щонайменше один стійкий симптом через місяці після виписки. Загалом було виявлено 84 симптоми, що зберігалися після перенесеної коронавірусної інфекції та стосувалися різних органів і систем: серцево-судинної, дихальної, нервово-м’язової, нервової та імунної. Найчастіше пацієнти скаржилися на хронічну втому (40 %), задишку (36 %), порушення сну (29 %), проблеми з концентрацією уваги та пам’яттю (25 %), а також на депресію та тривожність (20 %) [2].

У липні 2020 р. у США в щотижневому звіті про захворюваність і смертність (MMWR) було опубліковано огляд результатів опитування пацієнтів (випадкова вибірка) на 14–21 день від отримання позитивного тесту на SARS-CoV-2 (ПЛР) та появи щонайменше одного симптому коронавірусної інфекції. У 35 % випадків респонденти повідомили про те, що не відчувають повернення до початкового стану здоров’я, серед опитаних – особи віком 18–34 роки (26 %), 35–49 років (32 %) та старше 50 років (47 %). На момент тестування в них зберігалися такі симптоми: кашель – у 43 %, втома – у 35 %, задишка – у 29 % респондентів, що свідчило про постковідний синдром у людей, які лікувалися амбулаторно та перенесли коронавірусну інфекцію з легким перебігом [3].

Розвиток постковідного синдрому не залежить від тяжкості перебігу гострого періоду, необхідності шпиталізації, а симптоматика може з’явитися за деякий час і змінюватися з часом.

Для клінічної практики зручними є положення, сформульовані у грудні 2020 року Національним інститутом здоров’я та клінічного вдосконалення (NICE) Великої Британії, Шотландською міжвузівською мережею рекомендацій (SIGN) та Королівським коледжем лікарів загальної практики (RCGP) [4].

У перебігу інфекції COVID-19 запропоновано виокремлювати:

Гострий COVID-19: ознаки та симптоми COVID-19 в терміні до 4 тижнів.
Тривалий симптоматичний COVID-19 (тривалий COVID-19): ознаки та симптоми COVID-19 зберігаються протягом 4-12 тижнів.
Постковідний синдром: ознаки та симптоми, що притаманні COVID-19, розвиваються під час або після інфекції, тривають понад 12 тижнів і їх не можна пояснити альтернативним діагнозом.

У МКБ-10 внесено доповнення, що стосуються постковідного синдрому: U09.9 – стан після COVID-19 (Post COVID-19 condition, unspecified), при цьому часовий критерій – понад 12 тижнів.

Виокремлюють такі найбільш часті клінічні симптоми постковідного синдрому (відповідно до рекомендацій NICE, SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) і RCGP (Royal College of General Practitioners, 2020) [4]:

З боку дихальної системи:
• задишка;
• кашель.

З боку серцево-судинної системи:
• відчуття стиснення в грудях;
• біль у грудях;
• прискорене серцебиття.

Загальні симптоми:
• втома;
• висока температура;
• біль.

З боку нервової системи:
• когнітивні порушення («мозковий туман», втрата концентрації або проблеми з пам’яттю);
• головний біль;
• порушення сну;
• симптоми периферичної нейропатії (поколювання, оніміння);
• запаморочення;
• делірій (у літніх пацієнтів).

З боку шлунково-кишкового тракту:
• біль у животі;
• нудота;
• діарея;
• анорексія та зниження апетиту (у літніх пацієнтів).

З боку опорно-рухового апарату:
• біль у суглобах;
• м’язовий біль.

Психологічні/психіатричні симптоми:
• симптоми депресії;
• симптоми тривожності.

Отоларингологічні симптоми:
• тиннітус (шум у вухах);
• біль у вухах;
• біль у горлі;
• запаморочення;
• втрата смаку та/або запаху.

Дерматологічні симптоми:
• висип.

Імунітет після COVID-19
Імунопатологічні зміни при коронавірусній інфекції є визначальними як у гострій фазі захворювання, так і в постковідний період. Дані опублікованих досліджень свідчать, що тривале запалення та імунна дисрегуляція відіграють ключову роль у розвитку більшості пост-COVID проявів, хоча не лише вони є складовими патофізіологічних механізмів їхнього розвитку.

У відповідь на інфекцію SARS-CoV-2 спочатку переважає синдром системної запальної відповіді. Вірус здатний спричиняти гіперімунну відповідь, за якої відбувається неконтрольоване утворення прозапальних цитокінів, що отримало назву «цитокіновий шторм». Його наслідком є пошкодження насамперед легеневої тканини, а також інших органів і систем, аж до поліорганної недостатності.

Щоб послабити цитокіновий шторм, експресуються протизапальні цитокіни. І пацієнт, що зміг пережити початковий гіперзапальний цитокіновий шторм і прогресування поліорганної недостатності, може вступити в стадію тривалої імуносупресії, відомої як синдром стійкого запалення, імуносупресії та катаболізму (ССЗІК), що спостерігається після сепсису і є однією з передбачуваних причин стійкого постковідного синдрому[5; 6]. На користь цієї гіпотези свідчить той факт, що пацієнти після сепсису схильні до латентної реактивації вірусів [7]. Численні джерела також повідомляють про рецидив або реактивацію SARS-CoV-2 у пацієнтів, що одужали від COVID-19 [8; 9]. Так само, як і при сепсисі, пацієнти з COVID-19 схильні до розвитку вторинних бактеріальних та грибкових інфекцій, що підкреслює наявність імуносупресії та порушень регуляції [10].

Серцево-судинна система після COVID-19
Серцево-судинна система може уражатися як у гострому періоді COVID-19, так і після одужання. Вірус SARS-CoV-2 виявляє кардіотропність, зумовлену інфікуванням, опосередкованим рецепторами ангіотензинперетворювального ферменту 2 (АПФ-2), пошкодженням міокарда внаслідок системного запалення, порушеннями мікроциркуляції, гіпоксією кардіоміоцитів, ендотеліальною дисфункцією [11; 12]. Застосування для лікування COVID-19 кардіотоксичних препаратів, що спричиняють проаритмічні ефекти (макроліди, гідроксихлорохін, глюкокортикостероїди) посилює пошкодження міокарда [13; 14].

В обсерваційному дослідженні, проведеному в Німеччині серед пацієнтів з COVID-19, у 78 % обстежених (згідно з результатами МРТ) було виявлено ураження серця, причому у 60 % були ознаки активного запалення міокарда, що зберігалися після одужання. Наявність та вираженість запалення міокарда не корелювала з тяжкістю перенесеної інфекції [15]. Таким чином, у період після одужання від коронавірусної інфекції, незалежно від тяжкості перенесеного COVID-19, у пацієнтів може розвиватися запальне ураження серця – міокардит та перикардит. До того ж міокардит може виявитися не одразу, а за місяць, 2 місяці, пів року з моменту інфікування.

Поширеним симптомом, що зберігається після перенесеного COVID-19, є синусова тахікардія, обумовлена багатьма механізмами (дисбалансом між метаболічною потребою та зниженим резервом серцевого м’яза, прямим пошкодження міокарда на тлі запальних змін, гіпоксією, спричиненою вірусним ураженням легеневої тканини та порушеннями мікроциркуляції). Це одне з основних ускладнень, яке зазвичай пов’язане із серцебиттям, що спричиняє дискомфорт у пацієнтів. За даними деяких досліджень, воно розвивається в кожного п’ятого пацієнта, навіть якщо раніше не було виявлено жодних порушень ритму. За інформацію з наукової літератури, такий постковідний стан може тривати до пів року, суттєво впливаючи на якість життя пацієнта [16]. Відомо, що в осіб із частотою серцевих скорочень (ЧСС) вищою за 80 достовірно значимо підвищується загальна смертність – майже на 30 %. За даними епідеміологічних досліджень, різниця у виживанні чоловіків із ЧСС >80 уд./хв і тими, у кого ЧСС була< 60 уд./хв, становила 7 років, для жінок ця різниця становила 3,2 року [17].

Також під впливом вірусної інфекції часто розвиваються вторинні кардіоміопатії (міокардіодистрофії) – некоронарогенні захворювання міокарда, що характеризуються функціонально-обмінно-структурними змінами, які виникають під впливом позасерцевих причин. Найчастіше поруч із дисфункцією вегетативної нервової системи створюється чи посилюється раніше існуючий електролітний дисбаланс, насамперед – дефіцит калію та магнію. Варто враховувати також фактори, що сприяють появі й посиленню цього дисбалансу – дефіцит мікроелементів, який вже був наявним у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи, та той, що виник під впливом стресу і вірусної інфекції. Виокремлюють групи ризику розвитку дефіциту калію і магнію, що включають пацієнтів жіночої статі; пацієнтів, які приймають діуретики, пацієнтів з цукровим діабетом, які перенесли інфаркт міокарда, інсульт, людей з порушеннями ритму, АГ, ХСН, пацієнтів після реанімаційної терапії, осіб з алкогольною залежністю, та тих, що нераціонально харчуються.

Необхідно також враховувати, що деякі антимікробні препарати здатні викликати гіпокаліємію – від легкого до тяжкого ступеня, що призводить до серцевих, м’язових, ниркових, шлунково-кишкових та метаболічних порушень.

Дефіцити магнію та калію часто взаємопов’язані. Гіпомагніємію виявляють у 42 % пацієнтів із гіпокаліємією, а брак магнію посилює ступінь гіпокаліємії. Загалом виникнення дефіциту калію та магнію супроводжується клінічними проявами порушень функцій з боку серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця (ІХС), гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда (ІМ), артеріальна гіпертензія (АГ), порушення ритму серцевої діяльності) та центральної нервової системи (синдром хронічної втоми, дисциркуляторна енцефалопатія). Результати сучасних наукових досліджень переконливо доводять, що достатнє щоденне фізіологічне надходження магнію – 400 мг/день (або 5 мг/кг маси тіла) та калію – 2000–2500 мг/день та підтримання їхнього належного рівня в організмі є життєво важливими.

Центральна нервова система після COVID-19
Вірус SARS-CоV-2 досягає центральної нервової системи двома шляхами: через гематоенцефалічний бар’єр, уражаючи ендотеліальний шар церебральних артеріол та порушуючи його цілісність, і через слизову оболонку носа та ольфакторний тракт. Припускають, що інфікування вірусом SARS-COV-2 може мати серйозні наслідки для нейронів, особливо довгастого мозку, які регулюють дихання та функціонування серця. Ураження нейронів довгастого мозку може спричинити розвиток гострого та хронічного респіраторного дистрес-синдрому. Своєю чергою гострий респіраторний дистрес-синдром і важка пневмонія, асоційована з COVID-19, призводять до гіпоксії центральної нервової системи [18; 19]. Гіпоксія головного мозку згодом може спричинити інтерстиціальний набряк та набухання клітин головного мозку, внутрішньочерепну гіпертензію та порушення мозкового кровотоку [19]. Вірусні інфекції руйнують антиоксидантні механізми, що призводить до незбалансованого окиснювально-антиоксидантного статусу та подальшого окисного пошкодження клітин [18; 19]. Імунний механізм судинних ушкоджень мозку пов’язаний з розвитком цитокінового шторму. Основним патофізіологічним синдромом є ендотеліальна дисфункція [19]. Дефекти ендотеліальної вистилки сприяють доступу вірусу до мозку. Цитокіновий шторм у кровоносних судинах буває настільки сильним, що зумовлює «вибухову» запальну відповідь, яка призводить до підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єру, потрапляння цитокінів, компонентів крові та вірусних частинок у паренхіму з подальшою загибеллю нейрональних клітин.

COVID-19 посилює ендотеліальну патологію та її основні системні прояви, зокрема гіперкоагуляцію та тромботичні ускладнення [19]. Вважалося, що найчастіше патологічних змін при COVID-19 зазнають легені. Проте останнім часом була сформульована інша гіпотеза: провідним синдромом інфекції COVID-19 є не ураження легень, а ковідний енцефаліт. Він має характер васкуліту, запалення судин, тобто це «запалення з мікротромбоутвореннями» [20; 21].

Постковідний синдром (ПС) – це мультисистемне ураження, що виникає після гострого захворювання, хронічний тромбоваскуліт з переважним ураженням нервової системи (головного мозку, автономної та периферичної нервової систем) та шкіри [20; 21]. Ці нервові системи регулюють усі процеси в організмі – від настрою до серцебиття, від сну до дихання, від гормонального циклу до травлення. Прояви ПС дуже різноманітні. Головною ознакою є підвищена стомлюваність (у 100 % випадків). Навіть після виписки з лікарні та повного одужання від COVID-19 людям здається, що вони не виспалися, їм постійно хочеться спати. І це не просто втома, а глибока втома. Багато хто описує її як настільки сильну, що буквально не дає підвестися з ліжка або зробити найменше розумове зусилля. Навіть після звичайного походу до магазину людина почувається знесиленою. Активні люди, що пробігали декілька кілометрів на день, не можуть вийти з дому. У 90 % пацієнтів після одужання від COVID-19 наявні інтенсивні головні болі, які не відповідають вираженості інтоксикації. Вони можуть супроводжуватися вестибулярними розладами, порушенням слуху та зору.

У 60 % пацієнтів із ПС спостерігаються психічні розлади, у 20 % – депресія, поганий настрій, плаксивість, у 28 % – симптоми тривоги, у 28–56 % – різні проблеми з пам’яттю та кмітливістю [22]. Відбувається жорстка переоцінка цінностей. У 20 % пацієнтів виникають суїцидальні думки. Деякі люди з ПС описують барвисті галюциногенні сновидіння, які здаються їм абсолютно реальними, у 70 % можуть бути порушені цикли сну та неспання (що не відповідають зміні дня і ночі), безсоння, сонливість. Майже чверть пацієнтів, які пройшли інтенсивну терапію, та близько половини пацієнтів з більш легкою формою COVID-19 мали деякі симптоми посттравматичного стресового розладу.

COVID-19 як тяжка системна інфекція спричиняє тривалі зміни в поведінці та посилює раніше існуючі психічні захворювання. Ця вірусна інфекція дуже небезпечна для літніх людей. Психічні порушення в них трапляються значно частіше і є більш вираженими, ніж в осіб молодого віку. Літні люди більш вразливі до депресії, тривоги, постінфекційних нейрокогнітивних наслідків. Соціальне дистанціювання та самотність ще більше сприяють розвитку психічних розладів у літніх людей.

Раціональна фармакотерапія

Імунокорекція

Зміни імунної системи під час інфекції SARS-CoV-2 характеризуються пригніченням переважно клітинного імунітету. У постковідному періоді варто очікувати підвищеної чутливості пацієнтів до вірусних інфекцій, рецидивів хронічних вірусних інфекцій (наприклад, герпетичних), що може стати показанням до застосування імуномодуляторів.

Одним з них, зареєстрованим у Європейському Союзі, є інозин пранобекс, лікарський засіб із прямою противірусною дією. Порушуючи синтез інформаційної вірусної РНК у полірибосомах ураженої вірусом клітини, він тим самим пригнічує реплікацію (відтворення) вірусів. Противірусна активність лікарського засобу спрямована на широкий спектр ДНК- та РНК-геномних вірусів: грипу А та В, парагрипу, адено-, риновірусів, Herpes simplex I та II, Varicella zoster, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр, папіломавірусів тощо.

Крім того, інозину пранобексу притаманні виражені імуномодулюючі властивості. Дія реалізується за рахунок:

посилення проліферації (розмноження) Т- та В-лімфоцитів, природних клітин-кілерів;
збільшення продукції ендогенних (власних) цитокінів (інтерферонів, інтерлейкінів);
стимуляції активності моноцитів, макрофагів та поліморфно-ядерних клітин;
збільшення синтезу противірусних антитіл.

Посилення диференціювання та проліферації Т-лімфоцитів, регуляція співвідношення субпопуляцій хелперних та супресорних клітин, підвищення функціональної активності Т-лімфоцитів та синтезу інтерлейкіну-2, активація природних клітин-кілерів та фагоцитозу [24–26] – ці особливості дії вкрай важливі, якщо взяти до уваги патофізіологічні механізми розвитку постковідного синдрому та наявність вторинного клітинного імунодефіциту.

Активізуючи функцію імунокомпетентних клітин, інозин пранобекс опосередковано пригнічує вірусну репродукцію. Таким чином, лікарський засіб чинить подвійну дію:

пряму та опосередковану противірусну;
імуномодулюючу.

На відміну від імуностимуляторів, застосування інозину пранобексу не виснажує імунну систему в цілому, оскільки препарат допомагає усунути лише дисфункцію тих механізмів імунітету, які були порушені.

Інозин пранобекс має високий рівень доказовості (рівень А) та зареєстрований як противірусний імуномодулюючий препарат більш ніж у 70 країнах світу [27; 28].

Режим дозування: пацієнтам з ослабленим імунітетом інозин пранобекс призначають по 1000 мг (2 таблетки) 3-4 рази на добу, курс лікування – від 2 тижнів до 3 місяців.

Читайте також:
Аллергия

Протипоказання: підвищена чутливість до інозину пранобексу; подагра; сечокам’яна хвороба; тяжка ниркова недостатність III ступеня; вік до 1 року; вагітність; період лактації.

Лікування синусової тахікардії

Лікування тахікардії при ПС потребує застосування лікарських засобів, що зменшують частоту серцевих скорочень. Це важливо як з позиції поліпшення якості життя пацієнтів, так і прогнозу в осіб з поєднаною серцево-судинною патологією, зокрема ішемічною хворобою серця та серцевою недостатністю (СН). При цьому відчуття серцебиття може супроводжуватися ортостатичним зниженням АТ, яке перешкоджає призначенню бета-адреноблокаторів, що можуть посилювати депресивні розлади (трапляються у 30-40 % пацієнтів з ПС) [29]. Інфекція COVID-19 є обмеженням для використання багатьох лікарських засобів як через особливості перебігу, так і через взаємодію ліків. Так, у настановах наголошується на необхідності утримуватися від призначення аміодарону у зв’язку з його побічними ефектами, зокрема легеневим фіброзом [29]. Отже, з позицій переносимості найбільш раціональним видається застосування івабрадину.

Лікарський засіб є селективним інгібітором If-каналів клітин синоатріального вузла, що спричиняє зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС). У 2015 році FDA (Food and Drug Administration) схвалила івабрадин для зниження ризику госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності СН. Лікарський засіб входить до європейських рекомендацій щодо лікування стабільної стенокардії та хронічної серцевої недостатності (ХСН) [30; 31]. Івабрадин знижує ЧСС, зменшує потребу міокарда в кисні, тим самим запобігаючи ішемії міокарда та підвищуючи життєздатність кардіоміоцитів, крім того, він збільшує тривалість діастоли та покращує коронарний кровоток. Івабрадин знижує ЧСС майже лінійно в інтервалі дозування від 0,5 до 24 мг [32], не має істотного впливу на АТ, тому що не впливає на скоротливість міокарда, що суттєво під час використання в пацієнтів з ортостатичними реакціями.

Порівняльне відкрите дослідження ефективності бета-адреноблокатора карведилолу та івабрадину у пацієнтів з постковідним синдромом провели дослідники K.P. Jadhav та ін. (2020) [30]. 50 пацієнтів, які перенесли COVID-19, із синусовою тахікардією та пульсом вище 120 уд./хв, розділили на 2 групи. У групі карведилолу лікарський засіб призначався у максимально переносимій дозі (3,125 мг/6,25 мг/12,5 мг двічі на день) протягом 5 днів; аналогічно у групі івабрадину отримана доза становила 5 мг або 10 мг двічі на день протягом 5 днів. Кінцевою точкою дослідження вважали зниження ЧСС на 30 % від вихідного рівня. У групі карведилолу ЧСС зменшилась у 56 % пацієнтів, у групі івабрадину – у 72 %. Автори дійшли висновку, що івабрадин ефективніший у контролі частоти серцевих скорочень порівняно з карведилолом. Крім того, група івабрадину дуже добре оцінила «задоволеність пацієнта» щодо полегшення симптомів (серцебиття). За іншими даними, під час лікування синусової тахікардії івабрадин контролював частоту серцевих скорочень у більшості досліджуваних пацієнтів, не спричиняючи побічних ефектів [34].

Отже, переваги лікарського засобу івабрадин :

діє селективно на if-канали синусового вузла;
ефективно знижує ЧСС;
покращує прогноз;
не впливає на скорочувальну здатність міокарда;
не впливає на рівень артеріального тиску;
не зв’язується з бета 2-рецепторами, тому не спричиняє бронхообструкції;
є метаболічно нейтральним;
добре переноситься;
не потрібна корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю та в пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня.

Окремого показання для призначення пацієнтам із ковід-асоційованою синусовою тахікардією немає. Однак важливо пам’ятати, що івабрадин показаний пацієнтам із синусовою тахікардією при ХСН та стенокарді.

Режим дозування: внутрішньо 2 рази на добу, вранці та ввечері під час їди.

Початкова доза не має перевищувати 5 мг 2 рази на добу у пацієнтів віком до 75 років; підтримуюча доза не має перевищувати 7,5 мг 2 рази на добу.

У пацієнтів віком 75 років і старше варто розглядати питання про застосування нижчої початкової дози (2,5 мг 2 рази на добу, 5 мг 2 рази на добу), перш ніж знадобиться збільшення дози.

Протипоказання: підвищена чутливість до активної речовини, ЧСС у стані спокою менше 70 уд./хв до початку лікування; кардіогенний шок; гострий інфаркт міокарда; тяжка артеріальна гіпотензія (АТ < 90/50 мм рт. ст.); тяжка печінкова недостатність; синдром слабкості синусового вузла; синоатріальна блокада; нестабільна чи гостра СН; вагітність; період грудного вигодовування; застосування в жінок репродуктивного віку, які не користуються надійними методами контрацепції.

Корекція електролітного дисбалансу

Своєчасне поповнення запасів калію та магнію в організмі необхідне пацієнтам з метаболічними порушеннями, захворюваннями та станами, що сприяють розвитку калій-магнієвого дисбалансу. До таких станів належить і постковідний синдром. Профілактика та корекція гіпокаліємії та гіпомагніємії особливо важлива для пацієнтів з ПС та коморбідною серцево-судинною патологією, цукровим діабетом, ХСН. Калій і магній забезпечують повноцінний метаболізм міокарда, беруть участь у молекулярних механізмах м’язового скорочення та необхідні для роботи багатьох внутрішньоклітинних ферментів.

З 1995 року нормальний рівень магнію в організмі визнаний ВООЗ основною константою, яка контролює здоров’я людини.

З огляду на важливу роль, яку відіграють мікроелементи калій та магній у фізіологічному функціонуванні організму, доцільно застосовувати комбіновані лікарські засоби, що містять як калій, так і магній [36; 37]. Поєднання іонів калію та магнію в одному лікарському засобі обґрунтовано тим, що дефіцит калію в організмі супроводжується або зумовлений дефіцитом магнію та потребує одночасної корекції вмісту в організмі обох катіонів. Успішно зарекомендували себе лікарські засоби, що містять достатні дози калію та магнію та аспарагінову кислоту.

Аспарагінова кислота має виражену здатність підвищувати проникність клітинних мембран для іонів магнію та калію. В інших амінокислот такої здатності не виявлено [38; 39]. Доведено, що аспарагінова кислота, включена до циклу Кребса, нормалізує порушені співвідношення трикарбонових кислот, бере активну участь у синтезі АТФ, сприяє надходженню іонів K+ та Mg2+ усередину клітини та відновлює адекватну роботу іонних насосів в умовах гіпоксії. Шляхом зниження вмісту аміаку аспарагінат нормалізує процеси збудження та гальмування у нервових клітинах, стимулює імунну систему. Солі аспарагінової кислоти мають адаптогенний ефект, підвищуючи витривалість і опірність організму різним стресовим впливам [40]. Доцільність комбінованого застосування калію та магнію у вигляді аспарагінатів має переконливу теоретичну основу та практичне підтвердження у кардіологічній практиці [40; 41].

Застосування калію та магнію аспарагінату є патогенетично обґрунтованим вибором за цілої низки станів та захворювань, що асоціюються з ризиком розвитку гіпокаліємії та гіпомагніємії. Такі лікарські засоби показані як допоміжна терапія в пацієнтів із хронічними захворюваннями серця (СН, у постінфарктний період), з порушеннями серцевого ритму (насамперед при шлуночковій аритмії), при терапії серцевими глікозидами, а також як засоби, що підсилюють надходження калію та магнію до організму [42].

Клінічна ефективність таких засобів обумовлена такими фармакологічними властивостями [43]:

забезпечення проведення серцевого імпульсу;
зниження ризику розвитку аритмії;
поліпшення скорочувальної функції міокарда та профілактикою розвитку СН;
поліпшення функції ендотелію судин, зниження ризику та темпів розвитку атеросклерозу;
зменшення в’язкості крові й, відповідно, тромбоутворення.

Комбіновані засоби, що містять калію та магнію аскорбат, не токсичні, не мають кумулятивного ефекту, їх можна приймати протягом тривалого часу.

Режим дозування: по 1-2 таблетки 3 рази на день.
Протипоказання: гостра та хронічна ниркова недостатність; хвороба Аддісона; AV-блокада III ступеня; кардіогенний шок (систолічний АТ < 90 мм рт. ст.); підвищена чутливість до компонентів засобу, вік до 18 років.

Допомога головному мозку

Пацієнтам з ознаками недостатності мозкового кровообігу (порушення пам’яті та уваги, стомлюваність, емоційна лабільність, розсіяність, головний біль, запаморочення, порушення координації рухів, погіршення зору та слуху) доцільно призначати лікарські засоби з нейропротективною дією, які поліпшують реологічні властивості крові та зменшують ушкодження ендотелію судин головного мозку. До речовин з такими характеристиками належить вінпоцетин. Цей засіб широко використовується у вітчизняній та зарубіжній неврологічній практиці для лікування когнітивних порушень при цереброваскулярних захворюваннях. Він має потрійний механізм дії (судинний, ноотропний і протизапальний), забезпечуючи тим самим оптимальний захист головного мозку. Вінпоцетин поліпшує церебральну мікроциркуляцію, реологічні властивості крові та перешкоджає ушкодженню ендотелію судин, тому він потенційно може бути ефективним у пацієнтів, які перенесли COVID-19 та мають когнітивні порушення.

Судинна дія препарату складається з кількох ефектів:

Вінпоцетин вибірково поліпшує мозковий кровоток [45–47]: знижує опір церебральних судин без впливу на системний кровообіг (не впливає на артеріальний тиск, хвилинний об’єм, частоту серцевих скорочень) [48–49]. Він не спричиняє феномену «обкрадання», оскільки поліпшує кровопостачання лише пошкодженої ділянки, не змінюючи кровотоку в інтактній ділянці мозку [49–51].
Підвищує тонус церебральних вен.
Покращує реологічні властивості крові та мікроциркуляцію в головному мозку.
Знижує агрегацію тромбоцитів [52] та зменшує патологічно збільшену в’язкість крові [53].
Збільшує здатність еритроцитів до деформації. Це важлива умова покращення реологічних властивостей крові та мікроциркуляції, адже слід зазначити, що діаметр капіляра може бути меншим за діаметр еритроциту. Блокуючи фермент фосфодіестеразу, вінпоцетин покращує здатність еритроцитів змінювати свою форму, завдяки чому прохідність крові капілярами поліпшується [54].
Збільшує забезпечення тканин киснем. Це зумовлено не лише позитивними змінами в мікроциркуляції та реологічних властивостях крові, але й підвищенням віддачі кисню гемоглобіном [55–56].

Останніми роками зріс інтерес до вивчення впливу вінпоцетину на реологічні властивості крові та ендотеліальну дисфункцію церебральних судин у пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями. З огляду на те, що COVID-19 може провокувати розвиток та посилення ендотеліальної дисфункції, коагулопатії та тромбоутворення, вплив вінпоцетину на зазначені фактори є особливо актуальним під час лікування пацієнтів, які перенесли COVID-19 та мають когнітивні порушення.

Як ноотропний засіб, вінпоцетин чинить нейропротекторний ефект – захищає нервові клітини від пошкодження та загибелі в умовах гіпоксії. На сьогодні цей ефект доведений [57]. Речовина діє як антиоксидант, знижуючи рівень вільнорадикального окислення. Також вінпоцетин оптимізує обмін нейромедіаторів, збільшуючи:

синтез норадреналіну (сенсорне сприйняття, настрій);
синтез дофаміну (пам’ять, настрій);
вивільнення серотоніну (мислення, пам’ять, поведінка, настрій);
концентрацію ацетилхоліну (пізнання, пам’ять).

Вінпоцетин поліпшує нейропластичність, прискорює утворення нових зв’язків між нейронами. Зокрема, доведено, що він вдвічі збільшує продукування фактору нейропластичності – нейротрофічного фактору мозку (BDNF) [58]. Варто зазначити, що BDNF посідає особливе місце серед нейротрофічних факторів росту, оскільки бере участь у диференціюванні нейронів і модуляції активності різних типів клітин у центральній нервовій системі, сприяє функціональному дозріванню нейронів, бере участь в утворенні нових синапсів та арборизації дендритів, підтримує зростання спинальних сенсорних та моторних нервових клітин, а також дофамінергічних нейронів чорної субстанції, холінергічних та ГАМК-ергічних нейронів кори головного мозку [59–60]. Збільшення нейропластичності під дією вінпоцетину – це:

прискорення процесу реабілітації та навчання;
профілактика та лікування порушень пам’яті та уваги;
підсилення адаптаційних можливостей.

Що дає пацієнту прийом вінпоцетину:

захист клітин головного мозку від пошкодження та загибелі;
покращення пам’яті та уваги (краще засвоюється новий матеріал і згадується старий, швидше вирішуються робочі та побутові питання);
поліпшення координації рухів (знижується ризик падінь через запаморочення, порушення ходи та втрату рівноваги);
покращення дрібної моторики рук (почерк, робота з дрібними деталями);
покращення самопочуття (в голові «прояснюється», зникає тяжкість та головний біль);
гарний настрій (відходить емоційна лабільність та надмірна збуджуваність).

Вінпоцетин показаний для лікування неврологічних та психічних симптомів недостатності мозкового кровотоку, зокрема після перенесеного COVID-19. Його слід рекомендувати пацієнтам зі скаргами на запаморочення, погіршення пам’яті та уваги, порушення координації.

Режим дозування: внутрішньо після їди по 5-10 мг 3 рази на добу, добова доза – 15-30 мг.

Протипоказання: підвищена чутливість до діючої речовини; гостра фаза геморагічного інсульту; важка форма ІХС; тяжкі форми аритмії; вагітність; період лактації; вік до 18 років (через відсутність клінічних даних).

Лікування тривожно-депресивних розладів

Медикаментозна терапія тривожно-депресивних розладів під час постковідного синдрому передбачає лікарські засоби з анксіолітичною дією: специфічні (бензодіазепінові та небензодіазепінові) та неспецифічні – антидепресанти (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСіН), трициклічні), седативні препарати рослинного походження.
Лікарськими засобами вибору сьогодні є антидепресанти. Анксиолітики, що широко використовувалися донедавна, більша частина яких є бензодіазепінами, тепер не застосовуються як базовий лікарський засіб через часті ускладнення: седацію, поведінкову токсичність, парадоксальні реакції, толерантність, звикання, залежність, синдром відміни та віддачі, а також наявність лікарських взаємодій.

Серед антидепресантів перевага надається СІЗЗС як ефективним та тим, що добре переносяться. Серед СІЗЗС найбільш вивченим у лікуванні тривожних розладів є пароксетин [64; 65].

Пароксетин інгібує зворотне нейрональне захоплення серотоніну в центральній нервовій системі. Мало впливає на нейрональне захоплення норадреналіну та дофаміну. Має анксіолітичну та психостимулюючу дію. Виражена протитривожна дія лікарського засобу починає проявлятися вже з перших днів терапії та поступово зростає, досягаючи максимуму через місяць лікування. Доза 20 мг здебільшого є адекватною. При тривожних розладах пароксетин продемонстрував свою ефективність як порівняно з плацебо, так і з трициклічними антидепресантами та бензодіазепінами [66].

Серед СІЗЗС пароксетин характеризується збалансованим ефектом щодо симптомів тривоги та депресії, що дозволяє розглядати його як лікарський засіб стартової терапії при тривожно-депресивному розладі. Під час прийому препарату пацієнтами з тривожно-депресивними порушеннями на тлі дисциркуляторної енцефалопатії досягнення ремісії відзначено у 91 % пацієнтів [67]. В умовах неврологічного стаціонару пароксетин виявився ефективним не лише при панічному розладі, але й при інших захворюваннях, що супроводжуються тривогою: соматизованій дистимії, «маскованій» депресією, мігрені, головному болі напруги, інших хронічних больових синдромах [68]. Пароксетин ефективний при всіх видах тривожних розладів та депресії.

Він має сприятливий фармакокінетичний профіль. Відсутність активних метаболітів обумовлює меншу кількість можливих побічних ефектів перехресної взаємодії з іншими лікарськими засобами та безпеку комбінованої терапії. Є досвід використання препарату у пацієнтів із соматичними захворюваннями та супутніми тривожно-депресивними розладами. Так, пароксетин можна застосовувати з гіпотензивними, «судинними», кардіологічними, протидіабетичними та іншими засобами, нерідко необхідними пацієнтам за життєвими показаннями. Встановлено, що препарат не спричиняє звикання чи залежності [69]. Його кардіологічна безпека доведена [70]: прийом пароксетину не призводить до подовження інтервалу QT, при його використанні не потрібно додаткових запобіжних заходів або додаткового спостереження за пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями.

Рівноважної концентрації в плазмі пароксетин набуває із 4-14 дня лікування. Це забезпечує швидке досягнення необхідної терапевтичної дози (без побоювань щодо подальшого передозування) та швидкий початок дії.

Пароксетин суттєво полегшує стан пацієнтів, зменшує інтенсивність та частоту виникнення тривожних розладів та покращує якість життя. Його виражені анксіолітичні властивості за хорошої переносимості дозволяють рекомендувати його до використання в амбулаторній практиці для лікування змішаних тривожно-депресивних станів, зокрема і при постковідному синдромі.

Режим дозування: 20 мг 1 раз на добу вранці під час їжі.

Протипоказання: одночасний прийом інгібіторів МАО: застосування пароксетину можна розпочати через 2 тижні після скасування незворотних інгібіторів МАО або принаймні через 24 години після відміни оборотних інгібіторів МАО; після відміни пароксетину і перед початком терапії інгібітором МАО слід дотримуватись інтервалу принаймні 1 тиждень; одночасний прийом з тіоридазином, тому що пароксетин може підвищувати його концентрацію в плазмі крові (застосування тіоридазину у вигляді монотерапії може спричиняти подовження інтервалу QT, важку шлуночкову аритмію, наприклад типу «пірует», або раптову смерть); одночасний прийом із пімозидом; підвищена чутливість до компонентів лікарського засобу.

Варто зазначити, що поповнення бази даних щодо медичних досліджень із постковідного синдрому та реабілітації пацієнтів після перенесеного захворювання триває. Викладена тут інформація є актуальною на період її публікації.

Джерела:

1. Huang C., Huang L., Wang Y. et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study\\ Lancet 2021; 397: 220–32 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)32656-8.
2. Nasserie T., Hittle M., Goodman S. N. Assessment of the Frequency and Variety of Persistent Symptoms Among Patients With COVID-19 A Systematic Review JAMA Network Open. 2021;4(5):e2111417. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.11417.
3. Tenforde M.W., Kim S.S., Lindsell C.J. (2020) Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network – United States, March–June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, vol. 69, pp. 993–998. doi: 10.15585/mmwr.mm6930e1.
4. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2020 Dec 18. PMID: 33555768.
5. Biradar V., Moran J.L. (2011) SIRS, Sepsis and Multiorgan Failure. In: Fitridge R, Thompson M, editors. Mechanisms of vascular disease: a reference book for vascular specialists [Internet]. Adelaide (AU): University of Adelaide Press 17. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534275/
6. Hamers L., Kox M., Pickkers P. (2015) Sepsis-induced immunoparalysis: mechanisms, markers, and treatment options. Minerva Anestesiol, vol. 81, no 4, pp. 426-439.
7. Walton A.H., Muenzer J.T., Rasche D. Boomer J.S., Sato B., Brownstein B.H., Pachot A., Brooks T.L., Deych E., Shannon W.D., Green J.M., Storch G.A., Hotchkiss R.S. (2014) Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis. PLoS One, vol. 9, no 2:e98819.
8. https://www.npr.org/secti ons/coron aviru s-live-updates/ 2020/04/17/836747242/in-south-korea-a-growing-number-ofcovid-19-patients-test-positive-after-recover.
9. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-southkorea/ south-korea-reports-more-recovered-coronavirus-patients-testingpositive-again-idUSKCN21V0JQ.
10. Kaijin X., Hongliu C., Yihong S. et al. (2020) Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban Feb 21;49(1).
11. Driggin E., Madhavan M.V., Bikdeli B. (2020) Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID-19 pandemic. J Am Coll Cardiol, vol. 75, no 18, pp. 2352–2371. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.031.
12. Guo T., Fan Y., Chen M. (2020) Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol, vol. 27, p. e201017. doi:10.1001/jamacardio.2020.1017.
13. Long B., Brady W.J., Koyfman A. (2020) Cardiovascular complications in COVID-19. Am J Emerg Med, vol. 38, no 7, pp. 1504–1507. doi: 10.1016/j. ajem.2020.04.048.
14. Mehra M.R., Desai S.S., Ruschitzka F. (2020) Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet, S0140-6736(20)31180-6. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
15. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, Fahim M, Arendt C, et al. // JAMA Cardiol. 2020; 5: 1265-1273.
16. Джадхав К., Джаривала П. «Ивабрадин» против «карведилола» в лечении сердцебиения после COVID-19 с синусовой тахикардией. Индийское сердце Дж. 2020; 72: S33. DOI: 10.1016 / j.ihj.2020.11.092.
17. Шальнова С.А. с соавт. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология, 2005, 10:45-50.
18. Anaczkaya L. (2020) Taktika lecheniya nevrologicheskikh zabolevanij v period pandemii. [Treatment tactics for neurological diseases during the pandemic]. Medical bulletin, no 20, pp. 4–5.
19. Fedin A. (2020) Ostry`e insul`ty`, assocziirovanny`e s COVID-19 [Acute strokes associated with COVID-19]. Neuronews, no 7–8, pp. 2–4.
20. Vorobiev P. (2020) Postkovidny`j sindrom [Postcovid syndrome]. Available at: //www.youtube.com.
21. Vorobiev P. (2020) Antitromboticheskaya profiaktika u pozhily`kh bol`ny`kh s Covid-19 v ostroj faze i pri postkovidnom sindrome [Antithrombotic prophylaxis in elderly patients with Covid-19 in the acute phase and postcovid syndrome]. Paper was presented at the “An elderly patient. The quality of life” International scientifi and practical conference, 30.09–01.10.2020, Moscow.
22. Grunf F., CorasollaCaregari V., Veras F.P. (2020) SARS-COV-2 infects brain astrocytes of COVID-19 patients and impairs neuronal viability. medRxiv. 10.09.20 207464.
23. Grigorieva O. (2020) Dolgij-dolgij COVID [Long-long COVID]. Medical bulletin, no 50, p. 24.
24. Isakov D.V., Isakov V.A., Alekseeva E.A. (2018) Immunomodulyatoryi v terapii i profilaktike respiratornyih i gerpesvirusnyih infektsiy [Immunomodulators in the treatment and prevention of respiratory and herpesvirus infections] Klinicheskaya farmakologiya i terapiya, vol. 27, no 5, pp. 76-84.
25. Looker K., Magaret A., May M. et al. (2015) Global and regional estimates of prevalent and incident Herpes simplex virus type 1 infections in 2012. PLoS One, vol. 10, no 10:e0140765.
26. Masihi KN. (2000) Immunomodulatory agents for prophylaxis and therapy of infections. Int J Antimicrob Agents, vol. 14, no 3, pp. 181-191.
27. Isakov V.A., Afanaseva O.I., Isakov D.V. i dr. (2016) Klinicheskie osobennosti i perspektivyi terapii respiratornyih infektsiy u detey [Clinical features and prospects for the treatment of respiratory infections in children]. Pediatriya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum, vol. 2, pp. 46-51.
28. Eliseeva M.Yu., Myinbaev O.A. (2011) Rol vspomogatelnoy terapii immunoterapii v reshenii problem VPCh-assotsiirovannyih patologicheskih porazheniy kozhi i slizistyih obolochek [The role of adjuvant immunotherapy in solving the problems of HPV-associated pathological lesions of the skin and mucous membranes]. Akusherstvo i ginekologiya, vol.4, pp. 104-111.
29. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021 Mar 22. DOI:10.1038/s41591-021-01283-z.
30. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020;41:407-77. DOI:10.1093/eurheartj/ehz425.
31. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37:2129-200. DOI:10.1093/eurheartj/ehw128.
32. Tahir F, Bin AT, Majid Z, et al. Ivabradine in Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: A Review of the Literature. Cureus. 2020;12(4):e7868. DOI:10.7759/cureus.7868.
33. Jadhav KP, Jariwala PV. // J Cardiol Cardiovasc Med. 2020; 5: 176-180.
34. Vertkin A., Shishkova V., Sycheva A. (2020) Options of metabolic support in case of coronavirus infection. Therapy, no 7, pp. 146–155. doi/10.18565/therapy.2020.7.146-155.
35. Поветкин С.В., Лунева Ю.В. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2018;14(1):34-39.
36. Янковская, Л.В. Риск развития и возможности коррекции ряда заболеваний при дефиците микроэлементов: акцент на магний и калий // Медицинские новости. 2015; 9: 8-13.
37. Jellinek H., Takacs E. Morphological aspects of the effects of orotic acid and magnesium // Arzneimittelforschung. 1995; 45 (8): 836–842.
38. Шилов А.М., Мельник М.В., Осия А.О. // Рус. мед. журнал. –2012. – №3. – С.102–107.
39. Березин А.Е. // Укр. мед. часопис. – 2015. – №1.
40. Косарев В.В., Бабанов С.А. // Рус. мед. журнал. – 2012. – №34. – С.1660–1664.
41. Дворянкова Е., Шевченко А., Шилова Ю., Сумакова И. // Врач. – 2012. – №8. – С.49–51.
42. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства (согласовано МЗ РБ, приказ от 18.12.2018, № 1351).
43. Ляшенко Е.А. // Рус. мед. журнал. – 2012. – №19. – С.60–65.
44. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях. – Самара, 2010. – 140 с.
45. Imamoto T, Tanabe M, Shimamoto N, et al. Cerebral circulatory and cardiac effects of vinpocetine and its metabolite, apovincaminic acid, in anesthetized dogs. Arzneimittelforschung. 1984;34(2):161-9.
46. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilator, vinpocetine, on cerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases. Angiology. 1995 Jan;46(1):53-8. doi:10.1177/000331979504600107.
47. Shibota M, Kakihana M, Nagaoka A. [The effect of vinpocetine on brain glucose uptake in mice]. Nihon Yakurigaku Zasshi. 1982 Sep;80(3):221-4 (In Japan.).
48. Solti F. Cavinton, a new cerebral vasodilator. Ther Hung. 1979;27(1):15-6.
49. Solti F, Iskum M, Czako E. Effect of ethyl apovincaminate on the cerebral circulation. Studies in patients with obliterative cerebral arterial disease. Arzneimittelforschung. 1976;26(10a):1945-7.
50. Vora S, Gujar K. Vinpocetine: Hype, Hope and Hurdles towards Neuroprotection. Asian J Pharm Res Devel. 2013;1(4):17-23. Available from: http://ajprd.com/index.php/journal/article/view/71.
51. Tamaki N, Kusunoki T, Matsumoto S. The effect of vinpocetine on cerebral blood flow in patients with cerebrovascular disorders. Ther Hung. 1985;33(1):13-21.
52. Chiu PJ, Tetzloff G, Ahn HS, Sybertz EJ. Comparative effects of vinpocetine and 8-Br-cyclic GMP on the contraction and 45Ca-fluxes in the rabbit aorta. Am J Hypertens. 1988 Jul;1(3 Pt 1):262-8. doi: 10.1093/ajh/1.3.262.
53. Osawa M, Maruyama S. Effects of TCV-3B (vinpocetine) on blood viscosity in ischemic cerebrovascular diseases. Ther Hung. 1985;33(1):7-12.
54. Petrov V., Fagard V.R., Lijenen P. (1998) Human erythrocytes contain Ca, calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase which is involved in the hydrolysis of cGMP. Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol., no 5, pp. 387–393.
55. Veselskij I., Sanik A. (1991) Mikroczirkulyacziya, reologicheskie svojstva krovi i ikh korrekcziya pri ishemicheskikh narusheniyakh mozgovogo krovoobrashheniya [Microcirculation, rheological properties of blood and their correction in ischemic disorders of cerebral circulation]. Journal of Neuropathology and Psychiatry. S.S. Korsakov, no 1, pp. 67–70.
56. Tohgi H., Sasaki K., Chiba K. (1990) Effct of vinpocetine on oxygen release of hemoglobin and erythrocyte organic polyphosphate concentrations in patients with vascular dementia of the Binswanger type. Arzneimit. – Forsch., no 6, pp. 640–643.
57. Kozlovskij V., Fisenko V. (2014) Kavinton (vinpoczetin): farmakologicheskie e`ffkty`, princzipy` dejstviya i primeneniya v klinicheskoj praktike [Cavinton (vinpocetine): pharmacological effcts, principles of action and application in clinical practice]. Moscow: ОАО «CONTI-PRINT».
58. Живолупов С.А., Самарцев И.Н., Яковлев Е.В. и др. Оценка эффективности винпоцетина (Кавинтона Комфорте) в лечении головокружения у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией по уровню нейротрофического фактора мозга (BDNF) в плазме крови. Клиническая фармакология и терапия 2016; 25 (1): 2–7.
59. Robinson RC, Radziejewski C, Stuart DL, Jones EY. Structure of the brain-derived neurotrophic factor/neurotrophin 3 heterodimer. Biochemistry 1995;34:4139-46.
60. Kuipers SD, Bramham CR. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. Curr Opin Drug Discov Devel 2006;9:580-6.
61. Вахнина Н.В., Милованова О.В. Неврологические расстройства у пациентов с артериальной гипертензией и их коррекция. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):32-7. doi: 10.14412/2074-2711-2016-4-32-37.
62. Zhang L, Yang L. Anti-inflammatory effects of vinpocetine in atherosclerosis and ischemic stroke: a review of the literature. Molecules. 2014 Dec 26;20(1):335-47. doi: 10.3390/molecules20010335. PMID: 25549058; PMCID: PMC6272149.
63. Grigorieva O. (2020) Virus vnutri [The virus is inside]. Medical bulletin, no 20, pp. 12–13.
64. Усова Н.Н. // Медицинский вестник. – 2020. – №21. – С.18.
65. Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В., Чахава В.О. // Русский медицинский журнал. – 2007. – №24. – С.35–41.
66. Sheehan D.V., Mao C.G. // Psychopharmacology Bulletin. – 2003. – Vol.37 (Suppl.1). – P.64–75.
67. Ретюнский К.Ю., Хмельнова И.В., Малькова Е.Б. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2005. – №6. – С.15–22.
68. Дмитриев О.В. // Русский медицинский журнал. – 2005. – №22. – С.36–40.
69. Ениколопов C. // Український ревматологечний журнал. – 2008. – №2 (32). – C.27–28.
70. DeVane C.L. // Psychopharmacology Bulletin. – 2003. – Vol.37 (Suppl.1). – P.29–41.
71. Jurjen J. Luykx , Sisco M. P. van Veen, Arne Risselada, Paul Naarding, Joeri K. Tijdink and Christiaan H . Vinkers. Safe and informed prescribing of psychotropic medication during the COVID-19 pandemic. The British Journal of Psychiatry (2020) doi: 10.1192/bjp.2020.92.
72. Бурбицкая, Л. И. Применение Рексетина® в терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19 / Л. И. Бурбицкая // Семейный доктор. – 2021. – № 2. – С. 10–12.
73. Протокол лабораторных исследований, утв. РНПЦ ЭМ от 08.06.2018.
74. Сергиенко Е.Н. «Современный взгляд на ветряную оспу у детей», «Медицинские новости», №2, 2016.
75. “Human papillomavirus infections: new perspectives for prevention and treatment”, New Microbiologica, 189-212, 2007.
76. Русакевич П.С., Гришанович Р.В. «Системный функциональный подход к диагностике и лечению вирусных изменений цервикса», «Сибирский онкологический журнал», №3, 2011.
77. “Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomized, placebo-controlled, double – blind study”, BMC Infectious Diseases, 2016.