Виробництво ліків – прибутковий бізнес, проте не позбавлений величезних ризиків. Шлях лікарського засобу від лабораторії до аптеки потребує 12-15 років та 2-3 мільярдів доларів. Розповідаємо про те, як створюються препарати – від ідеї і до використання.
Терміни та витрати
Перш ніж говорити про те, як створюються ліки, варто надати певні часові та грошові орієнтири. Препарат, який щойно надійшов на аптечні полиці, був задуманий ще 15 років тому. На його пошук, доклінічні та клінічні випробування було витрачено 2-3 мільярди доларів.
Безумовно, виробник має повернути вкладені кошти та ще й отримати прибуток. Тому ціна на препарат залежатиме від попиту. Наприклад, якщо це ліки від рідкісних захворювань, то вони будуть надто дорогі. Скажімо, лікарські засоби, що використовуються під час спінальної м’язової атрофії (СМА), коштують десятки і сотні тисяч доларів [1; 2]. Далеко не кожна сім’я в змозі придбати такі препарати. А тому низка країн закуповує подібні ліки за державний кошт. Якщо це препарат, який використовується масово, то ціна буде доступною.
Пошук конкретної терапевтичної молекули, як правило, здійснюється з-поміж 10-15 тисяч сполук-кандидатів. У середньому з тих 10-15 тисяч лише 800-1000 беруть для доклінічних досліджень. На клінічні випробування відбирають лише 5-10 сполук, з яких обирають найкращу формулу – ту, яка відповідає критеріям безпеки та ефективності.
Знайти мішень
Ідея створення лікарського препарату починається з пошуку мішені, на яку препарат діятиме. Будь-який фізіологічний чи патологічний процес, як правило, багатостадійний. Це величезний ланцюжок з перетворень одних речовин на інші. Якщо вплинути хоча б на один із ланцюгів, то здебільшого вдається повністю вимкнути патологічний процес.
Наприклад, ідея створення протизапальних препаратів виникла, коли стало відомо, які саме молекули є медіаторами запалення. Це простагландини, які утворюються з арахідонової кислоти за участю ферменту циклооксигенази. Якщо цей фермент «вимкнути», то і простагландинів не буде, а отже, не буде запалення. Саме так діють нестероїдні протизапальні препарати, які здебільшого використовуються для знеболення.
Що більше даних надходитиме про той чи інший патологічний процес, то більше буде відомо мішеней, на які можна буде «прицілювати» нові терапевтичні молекули. Для прикладу, пошук вакцини проти нового коронавірусу теж почався після того, як вченим вдалося визначити декілька мішеней вірусу, зокрема S-білок.
Переважна більшість молекул-мішеней, що задіяні в тому чи іншому патологічному процесі, – білки. Як правило, це ферменти чи сигнальні молекули, які мають критичне значення для реалізації патології. Завдання науковця – розробити препарат, який би пригнічував чи активував мішень залежно від її ролі.
Взяти мішень на мушку
Коли мішень відома, потрібно брати її на приціл. Білки – великі молекули, а тому брати весь білок за мішень складно і непродуктивно. Як правило, науковці обирають певну ділянку визначеного білка. У випадку ферментів це активний центр молекули, який визначає її функції.
Раніше пошук терапевтичної сполуки був надскладним завданням. Сьогодні ж для цього використовують сучасні методики комп’ютерного моделювання. Це так званий молекулярний докінг. Спеціальна програма аналізує конформаційні і динамічні характеристики молекули-мішені та обирає речовини, які потенційно можуть з нею зв’язатися. Молекулярний докінг суттєво пришвидшив та здешевив пошук препаратів. Проте навіть з цією технологією процес важко назвати легким, адже найскладніше попереду.
Молекулярний «кастинг»
Найчастіше розробники працюють з декількома сотнями молекул-кандидатів. Припустімо, це потенційний протипухлинний препарат. Насамперед його перевіряють in vitro, тобто на пухлинних клітинних лініях. Препарат додають у чашку для культивування в різних концентраціях, після чого перевіряють ефект. Зокрема, дивляться, чи зменшилася кількість пухлинних клітин порівняно з контрольними зразками.
Читайте також:Сполуки, які не здатні «приборкати» пухлину, – відсіюють, звужуючи коло пошуку потенційного препарату. Проте визначення ефективної протипухлинної речовини – це ще далеко не перемога. Майбутній препарат має бути безпечним. Проводяться тести як на клітинах, так і на тваринах. Визначаються різноманітні параметри такого лікування, зокрема рівень токсичності, спектр побічних ефектів тощо.
Доклінічні випробування на клітинах і тваринах тривають декілька років, допоки не буде знайдено хоча б 2-5 молекул, які можна було б випробувати на людях. За потреби визначені молекули модифікують, аби вони набули ще більших властивостей. Модифіковані препарати знову випробовують на клітинах і тваринах, перш ніж перейти до клінічних досліджень за участю добровольців.
Важливо: належна лабораторна практика. Розробникам вкрай важливо отримати якісні дані ще на етапі доклінічних випробувань, адже потім дослідження проходитимуть на людях. Аби знизити можливі ризики, у США були розроблені правила належної лабораторної практики (Good Laboratory Practice, GLP) [3]. Це відповідні стандарти, якими визначаються умови тримання тварин та проведення різного роду доклінічних випробувань.
Клінічні випробування
Вагома частина досліджень вже пройдена. Залишилося перевірити потенційні препарати на людях. Для цього передбачено три фази клінічних досліджень:
- Перша фаза. На цьому етапі оцінюється безпечність препарату. Ці дослідження проводять на здорових добровольцях. Виняток становлять високотоксичні препарати, які розробляються для лікування важких невиліковних патологій, наприклад, термінальної стадії раку. В цьому випадку препарат можуть дати хворому, якому інші методики лікування вже не допомагають. Для таких пацієнтів участь у подібних дослідженнях – це шанс отримати можливе ефективне лікування, яке допоможе подовжити життя.
- Друга фаза. На цьому етапі препарат випробовують на групі хворих пацієнтів. При цьому контрольна група пацієнтів замість діючої речовини отримує пустишку. Дизайн експерименту проводиться таким чином, аби ні пацієнти, ні лікарі не знали, хто які ліки приймає. На другій фазі відбувається підбір найбільш оптимальної дози лікарського препарату.
- Третя фаза. Це дослідження, в яких беруть участь декілька десятків тисяч добровольців. Третя фаза клінічних досліджень є наймасовішою та найдорожчою. На її організацію розробник витрачає сотні мільйонів доларів.
Реєстрація нового препарату
Якщо препарат успішно пройшов усі ланки, то після цього виробник подає відповідну заявку до регулювального органу. Наприклад, у США це FDA (Food and Drug Administration) – управління з продовольства і медикаментів. Разом із заявкою виробник подає до FDA усі документи про попередні дослідження. Це мільйони сторінок звітної документації, які ретельно вивчаються фахівцями регулювального органу. Тому цей етап також потребує декількох років.
Постреєстраційний період
Після реєстрації препарату виробник зобов’язується повідомляти нову інформацію, яка може з’являтися в період його використання (наприклад, рідкісні побічні ефекти, які не були виявлені під час клінічних досліджень).
Михайло Хецуріані, біохімік, молекулярний біолог, аспірант Інституту фізіології імені О. О. Богомольця
Джерела:
- Regulatory Applications for SMA Therapy Nusinersen Accepted in US, EU. BioNews Services, LLC.
- Grant, Charley. Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen, Wall Street Journal (27 грудня 2016).
- «Good laboratory practice (GLP) for safety tests on chemicals». Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. 20 January 2017.
Читайте також:
