Протигрибкові препарати: детальний огляд для фармацевтичної практики

Грибкові захворювання (мікози) є частою причиною звернення в аптеку за рекомендацією дієвих засобів лікування цього захворювання. Найчастіше це мікози шкіри та нігтів (оніхомікози), а також кандидози. І хоча займається лікуванням мікозів лікар, найчастіше – лікар-дерматолог, клієнти ставлять немало питань фармацевту з цього приводу.

За даними ВООЗ, мікотичну інфекцію має кожен п’ятий житель Землі, кожен десятий – має прояви хвороби^[1]. Мікози стоп мають від 20 % до 70 % жителів європейської частини земної кулі. Близько 75 % жінок хоча б раз за життя стикалися з проявами вульвовагінальгого кандидозу («молочниці»), тож проблема мікозів є дуже актуальною^[2].

Класифікація протигрибкових препаратів^[3]:

1. Азоли
   – імідазоли (біфоназол, кетоконазол, клотримазол, міконазол);
   – тріазоли (сертаконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол).

2. Антибіотики
   – полієнові (ністатин, натаміцин);
   – інших груп (гризеофульвін).

3. Препарати різних груп
   – аліламіни (нафтіфін, тербінафін);
   – морфоліни (аморолфін);
   – нітрофеноли (хлорнітрофенол);
   – інші.

Дія препаратів із групи похідних імідазолу пов’язана з порушенням синтезу ергостерину, тригліцеридів та фосфоліпідів, які необхідні для утворення клітинної стінки грибка. Біфоназол активний щодо дерматофітів, дріжджових (зокрема роду Candida), цвілевих та інших грибів. Кетоконазол діє фунгіцидно та фунгіостатично на дерматофіти, дріжджі та еуміцети. Крім того, він активний щодо стафілококків та стрептококків. Клотримазол ефективний щодо дерматофітів, дріжджових грибів. Із цікавого: як і кетоконазол, впливає на стафіло- та стрептококки, а ще – на бактероїди, гарднерелли, трихомонади, маласезії тощо. Міконазол впливає на синтез клітинної стінки більшості грибів, таких як дріжджі, дріжджоподібні та дерматофіти, також має антибактеріальну дію. Результати досліджень свідчать, що міконазол більш ефективний у разі поверхневих мікозів, ніж, наприклад, клотримазол.

Група похідних тріазолу пригнічує цитохром-Р450-залежний синтез стеролів клітинної мембрани грибка, що своєю чергою викликає пригнічення росту і лізис клітини.

Флуконазол ефективний у лікуванні кандидозної інфекції (особливо гострого вагінального кандидозу), мікроспорії, трихофітії, криптококкової інфекції, бластоміцетів та ін. Добре всмоктується та проникає майже в усі біологічні рідини й тканини організму.

Ітраконазол має широкий спектр дії щодо дерматофітів, збудників мікроспорії (у народі – «стригучий лишай»), трихофітії, епідермофітії, широкого спектру кандидозних інфекцій, цвілевих грибів, аспергільозу. Накопичується в органах і тканинах, особливо висока концентрація створюється в шкірі, кератині нігтів (високі концентрації), сальних і потових залозах, внутрішніх органах, зокрема тканинах піхви.

Сертаконазол практично не адсорбується під час вагінального та нашкірного застосування, застосовується зовнішньо. Ефективний щодо кандидозів, трихофітії, мікроспорії, епідермофітії, стафілококків та стрептококків, а також трихомонад.

Вориконазол проявляє більшу вибірковість дії до цитохром-Р-450-залежних ферментів гриба, ніж тварин і людей, що дає йому переваги. Використовується під час важких грибкових інфекцій – важкі кандидози, аспергільози, стійкі кандидози у хворих з імунодефіцитами та пацієнтів груп високого ризику.

Полієнові антибіотики – ністатин, натаміцин – порушують функцію клітинної мембрани грибків за рахунок взаємодії з холестерином мембрани. Вони погано всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту і практично не мають системної дії, тому переважно застосовуються в лікуванні кандидозу шлунково-кишкового тракту.

Ністатин використовується у разі кандидозу ШКТ, кандидозу шкіри та слизових, зокрема під час вагінального кандидозу.

Натаміцин застосовується здебільшого у разі кандидозів шкіри та слизових.

Гризеофульвін пригнічує синтез білка в клітинній стінці грибів. Застосовують його переважно під час мікозів шкіри, волосистої частини голови та нігтів^[4]: фавус, тріхофітія, мікроспорія волосистої частини голови, пахова епідермофітія, оніхомікози. Неефективний для лікування кандидозу.

Аліламіни (тербінафін, нафтифін) пригнічують синтез стеринів у клітинній стінці гриба на ранній стадії за рахунок високоспецифічного впливу на фермент, що каталізує один з етапів синтезу ергостеролу. Основним показанням до призначення препаратів цієї групи є дерматомікози^[5]. Тербінафін застосовують як внутрішньо, так і в зовнішніх лікувальних формах. Нафтифін, крім протимікотичної, має виражену протизапальну дію.

Аморолфін блокує ферменти редуктазу та ізомеразу, що порушує синтез стеролів і, відповідно, структуру клітинної стінки гриба. Показаний до застосування під час оніхомікозів (мікозів нігтів), що викликані плісневими, дріжджовими грибами та дерматофітами^[6].

Хлорнітрофенол дієвий у разі мікроспорії, трихофітії, кандидозу, має також протимікробний ефект. Використовується зовнішньо.

Циклопірокс ефективний проти збудників оніхомікозів, під час різнобарвного лишаю.

Далі зупинімося на двох найпоширеніших видах грибкових інфекцій, що найчастіше трапляються в практиці фармацевта за першим столом, – оніхомікоз (мікоз нігтьової пластини) та вульвовагінальний кандидоз («молочниця»).

Грибкова інфекція нігтів, або оніхомікоз, – одна з головних причин ураження нігтів, становить приблизно 50 % усіх проблем з нігтями^[7].

Основними збудниками оніхомікозів є дерматофіти, плісневі та дріжджоподібні гриби.

Фактори ризику виникнення оніхомікозів:

• літній вік і чоловіча стать;
• цукровий діабет 1-го та 2-го типу;
• травми нігтів;
• гіпергідроз (пітливість стоп);
• імунодефіцитні стани, наприклад СНІД;
• лікування імуносупресантами, гормональними та цитостатичними препаратами;
• захворювання периферичних судин та нервів, порушення трофіки стопи;
• носіння тісного закритого взуття, що погано вентилюється;
• підвищена вологість та тривалий контакт із водою^[8].

Виокремлюють чотири основні клінічні форми оніхомікозів^[8]:

• дистальний піднігтьовий оніхомікоз, трапляється найчастіше;
• проксимальний піднігтьовий оніхомікоз, найчастіше буває в пацієнтів з ВІЛ-інфекцією;
• поверхневий оніхомікоз;
• тотальний дистрофічний оніхомікоз.

Засобом першої лінії лікування оніхомікозів, що викликані дерматофітами, є тербінафін у дозі 250 мг на добу впродовж 6 тижнів у разі оніхомікозу рук, та 12 тижів – якщо уражені нігті на ногах.

Ітраконазол застосовують насамперед під час кандидозних оніхомікозів та захворювань нігтів, викликаних плісневими грибами. А також як альтернативу в першій лінії лікування дерматофітій у дозі 200 мг/добу 6 тижнів (оніхомікоз рук) та 12 тижнів (оніхомікоз ніг). Існують також схеми пульс-терапії.

Флуконазол використовується як засіб першої лінії у лікуванні кандидозів, також ефективний під час дерматофітій, особливо в людей, які не схильні до регулярного прийому препаратів^[7]. Приймають по 150 мг/тиждень до нормалізації стану нігтя.

Використовуються також зовнішні форми у вигляді лаку для нігтів, кремів, рідин та спреїв на основі тербінафіну, аморолфіну, циклопіроксу та ін. Більшість засобів потребують попереднього розрихлення чи зачистки нігтьової пластини для кращого проникнення засобу.

Догляд за нігтями:

• гігієна рук і стоп, коротко стригти нігті в поперечному напрямку для запобігання вростанню;
• уникати травматизації та подразнення нігтів;
• для хатніх робіт використовувати рукавички;
• правильний підбір взуття і шкарпеток, вчасна заміна шкарпеток;
• використовувати індивідуальний набір інструментів для догляду за нігтями;
• тримати ноги в сухості, у разі гіпергідрозу використовувати засоби для лікування гіпергідрозу і зменшення пітливості.

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) (народна назва – «молочниця») – це інфекційне ураження слизової оболонки грибами роду Candida, найчастіше – це Candida albicans. Ці гриби наявні як симбіотична флора у 10-30 % здорових жінок. Захворювання розвивається, коли за сприятливих причин починається неконтрольоване розмноження грибків.

Причини ВВК:

• зниження загального та місцевого імунітету (цукровий діабет, імунодефіцитні стани, лікування глюкокортикоїдами та цитостатиками);
• зміна гормонального статусу жінки, зокрема з віком і під час вагітності, ендокринні патології;
• хронічні захворювання травного тракту, особливо кишечника;
• порушення цілісності епітелію піхви;
• генетична схильність;
• анемії і дефіцит цинку.

Довгий час тривали суперечки, чи потрібне лікування статевого партнера. На цей момент ВВК визнаний захворюванням, що не передається статевим шляхом^[2].

Виокремлюють такі форми захворювання:

• гострий кандидоз – до 2 місяців з вираженими симптомами;
• хронічний кандидоз – щонайменше 4 рецидиви протягом року.

Основними проявами захворювання є свербіж і печіння, які можуть бути постійними або посилюватися в другій половині дня. Турбують також виділення: рідкі або густі сироподібні зеленувато-білого кольору з характерним запахом.

Рекомендації IUSTI/ ООЗ (2016) передбачають такі варіанти лікування ВВК^[2]:

• пероральні препарати: флуконазол – 150 мг одноразово; ітраконазол – 200 мг двічі на добу – 1 день;
• препарати для інтравагінального введення: клотримазол у формі вагінальних таблеток – 500 мг 1 раз/добу або 200 мг 1 раз/добу впродовж 3 днів; міконазол (вагінальні овулі) – 1200 мг одноразово або 400 мг 1 раз/добу протягом 3 днів; еконазол у формі вагінального песарія – 150 мг одноразово.

Під час вагітності використовують лише препарати місцевої дії.

За рецидивного (хронічного) кандидозу використовують схему інтенсивного лікування впродовж 14 днів з наступним підтримуючим лікуванням 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Сподіваюся, ця інформація допоможе фармацевту краще зрозуміти природу грибкових інфекцій та основні підходи до фармакологічної корекції цих станів.

---