Трійка перспективних препаратів від хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера набирає обертів, передусім – через збільшення тривалості життя в розвинутих країнах. Зараз на етапі клінічних випробувань тестується понад 140 різних препаратів для лікування цього захворювання. Приблизно 80 % із них спрямовані на уповільнення прогресування хвороби. У цій статті ми розглянемо три найбільш перспективні препарати – леканемаб, донанемаб та ремтернетуг.

Хвороба Альцгеймера: чому так важко віднайти ефективне лікування

Хвороба Альцгеймера – це нейродегенеративне захворювання, яке уражає мозок. Пацієнти поступово втрачають пам’ять, знижуються когнітивні функції та поведінка. Історія дослідження цієї хвороби почалася більш як 100 років тому, коли німецький психіатр і невролог Алоїз Альцгеймер уперше описав її у 1906 році.

Доктор Альцгеймер спостерігав за своєю пацієнткою, Августою Детер, яка поступово втрачала пам’ять та мала серйозні труднощі з орієнтацією та мовленням. Після її смерті Альцгеймер детально вивчив її мозок, і виявив характерні зміни: амілоїдні бляшки та нейрофібрилярні клубки. Амілоїдні бляшки утворюються з білка бета-амілоїду, який накопичується між нейронами, утворюючи щільні, токсичні агрегати. Ці бляшки порушують нормальну комунікацію між нейронами і сприяють запальним процесам у мозку. Нейрофібрилярні клубки, з іншого боку, складаються з аномально фосфорильованого білка тау, який накопичується всередині нейронів. Ці клубки руйнують мікротрубочки, що є ключовими структурами для внутрішньоклітинного транспорту (це призводить до загибелі нервових клітин).

Амілоїдні бляшки та нейрофібрилярні клубки і викликають нейродегенерацію, що проявляється в погіршенні пам’яті, когнітивних функцій і зрештою призводить до тяжкої деменції.

Розгляньмо основні причини, які поки що не дозволяють науковцям одержати перемогу над цим захворюванням:

• Складна патофізіологія хвороби. Амілоїдні бляшки та нейрофібрилярні клубки є наслідком накопичення аномальних білків у мозку, які пошкоджують нейрони та порушують нормальні когнітивні функції. Досі невідомо, чому саме вони з’являються в мозку в такій кількості. Варто зауважити, що ці білкові скупчення можуть з’являтися за десятиліття до появи перших симптомів, що ускладнює ранню діагностику.
• Складність мозку. Мозок – дуже складна і захищена система. Гематоенцефалічний бар’єр, який захищає мозок від потенційно шкідливих речовин у крові, перешкоджає проникненню багатьох ліків. Це неабияк ускладнює розробку потенційно ефективних лікарських речовин.
• Поліфакторність захворювання. На ризик розвитку хвороби Альцгеймера впливають декілька факторів – генетичні, спосіб життя, екологічні фактори тощо. Це означає, що один і той самий терапевтичний підхід може мати різний ефект на різних пацієнтів. Більше того, хвороба часто супроводжується іншими патологічними станами, такими як серцево-судинні захворювання або діабет, що може ускладнювати лікування та посилювати симптоми.

• Складність проведення клінічних випробувань. Для того щоб перевірити ефективність нового препарату, потрібні великі групи пацієнтів, тривалі періоди спостереження і значні фінансові ресурси. Відсутність біомаркерів для точної діагностики та моніторингу прогресування хвороби також ускладнює оцінку ефективності нової терапії.

Однак, попри ці виклики, наука продовжує просуватися вперед. Новітні підходи, такі як імунотерапія, спрямована на видалення амілоїдних бляшок, дають надію на значний прорив у лікуванні хвороби Альцгеймера. У цій статті ми розглянемо три найперспективніші імунотерапевтичні препарати.

Донанемаб

Донанемаб – інноваційний препарат, який привернув увагу завдяки перспективам у лікуванні хвороби Альцгеймера. Він був розроблений для боротьби з амілоїдними бляшками в мозку. Дослідження TRAILBLAZER-ALZ2, у якому взяли участь 1182 людини з амілоїдними бляшками в мозку та симптомами порушення пам’яті й мислення, продемонструвало, що донанемаб може видаляти амілоїд з мозку. Крім того, препарат показав здатність уповільнювати прогресування когнітивних порушень, що є важливим кроком у лікуванні хвороби Альцгеймера.

У липні 2023 року на Міжнародній конференції Асоціації Альцгеймера в Амстердамі були опубліковані повні результати випробування, які засвідчили, що донанемаб діє ефективніше, коли його застосовують на ранніх стадіях хвороби.

Крім того, проводяться кілька інших випробувань донанемабу. Випробування TRAILBLAZER-ALZ3 досліджує, чи може лікування донанемабом затримати або запобігти розвитку хвороби Альцгеймера. Інше випробування, TRAILBLAZER-ALZ4, порівнює лікування донанемабом з іншими антиамілоїдними препаратами. 

Леканемаб

Леканемаб – ще один імунотерапевтичний препарат, що призначений для пацієнтів на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера, і вводиться внутрішньовенно. Леканемаб вже продемонстрував свою ефективність в уповільненні прогресування хвороби Альцгеймера на 27 %.

У липні 2023 року Управління з контролю за продуктами і ліками США (FDA) повністю схвалило леканемаб як засіб лікування ранньої стадії хвороби Альцгеймера. Це означає, що тепер препарат можна призначати пацієнтам на ранній стадії хвороби у США.

Перед оголошенням про схвалення леканемабу були опубліковані повні результати фінального (третього) етапу клінічних випробувань – Clarity-AD, на конференції Clinical Trials on Alzheimer’s Disease 29 листопада 2022 року. Результати продемонстрували, що леканемаб видаляє амілоїд і тау-білки з мозку людей з ранньою стадією хвороби Альцгеймера.

Як працюють донанемаб та леканемаб

Донанемаб і леканемаб належать до класу імунотерапевтичних препаратів. Основною мішенню обох препаратів є амілоїдні бляшки – патологічні скупчення білка бета-амілоїду. У здоровому мозку білок бета-амілоїд утворюється та розщеплюється природним чином. Проте за наявності хвороби Альцгеймера цей процес порушується, і бета-амілоїд починає накопичуватися, утворюючи щільні амілоїдні бляшки між нейронами. Ці бляшки порушують синаптичну передачу, спричиняють запалення і токсичні процеси, що в кінцевому результаті призводить до загибелі нейронів і прогресуючого погіршення когнітивних функцій.

Донанемаб складається з моноклональних антитіл, які специфічно зв’язуються з модифікованими формами бета-амілоїду в амілоїдних бляшках. Коли донанемаб прикріплюється до бета-амілоїду, він «мітить» ці скупчення для імунної системи. Після зв’язування антитіл донанемабу з амілоїдними бляшками, імунні клітини активуються і починають процес фагоцитозу – розщеплення та видалення бляшок. Це призводить до зменшення амілоїдних бляшок у мозку, що сприяє покращенню функції нервових клітин та зменшенню запалення.

Леканемаб також являє собою моноклональні антитіла. Вони мають високу специфічність до протофібрил – ранніх форм бета-амілоїду, які ще не сформували повноцінні бляшки, але вже є токсичними для нейронів. Зв’язуючись із протофібрилами, леканемаб запобігає їхній подальшій агрегації та утворенню амілоїдних бляшок.

Подібно до донанемабу, леканемаб залучає імунні клітини до протофібрил, які потім видаляються шляхом фагоцитозу. Крім того, леканемаб допомагає стабілізувати мікрооточення нейронів, знижуючи рівень запалення і підтримуючи синаптичну функцію.

І донанемаб, і леканемаб сприяють зменшенню токсичного навантаження на нейрони, що уповільнює прогресування когнітивних порушень. Видалення амілоїдних бляшок та протофібрил з мозку не тільки зменшує кількість шкідливих білкових скупчень, але й покращує загальний стан нейронних мереж. Це дозволяє пацієнтам довше зберігати когнітивні функції та покращувати якість життя.

Ремтернетуг

Ремтернетуг – третій та найновіший із перспективних імунотерапевтичних препаратів, спрямованих на боротьбу з амілоїдними бляшками. Цей препарат також призначений для пацієнтів на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера. Очікується, що він буде більш ефективним, порівняно із вищезгаданими препаратами. Крім того, спосіб введення ремтернетугу відрізняється від традиційних методів. Наразі тестуються підшкірні ін’єкції препарату. Це робиться з метою підвищення ефективності ліків і зменшення побічних ефектів, характерних для інших імунотерапевтичних засобів. Підшкірні ін’єкції також забезпечують більш практичний спосіб прийому ліків, схожий на використання інсулінових ручок під час діабету. Таким чином, у разі успішних випробувань, для ін’єкції не потрібно відвідувати медичний заклад, адже підшкірне введення можна зробити і самостійно за допомогою спеціальних пристроїв.

Ремтернетуг, як і донанемаб, являє собою моноклональні антитіла, що націлені проти амілоїдних бляшок мозку. Антитіла ремтернетугу специфічно зв’язуються з модифікованими формами бета-амілоїду та мітять його задля подальшого залучення клітин імунної системи.

У серпні 2022 року було розпочато масштабне випробування третьої фази ремтернетугу під назвою TRAILRUNNER-ALZ1. Це випробування спрямоване на перевірку ефективності та безпеки ремтернетугу у великій групі пацієнтів з легким ступенем хвороби Альцгеймера. Спочатку планувалося залучити до дослідження 400 осіб з ранніми симптомами хвороби Альцгеймера, щоб вони отримували антитіла або плацебо протягом одного року. У 2023 році кількість учасників у плацебо-контрольованому дослідженні збільшили до 600. Дослідження планується проводити у 75 містах у США та двох містах у Японії. Завершення очікується у жовтні 2025 року.

Ложка дьогтю

Попри схвалення FDA та оптимістичні очікування пацієнтів і їхніх родин, існує низка побічних ефектів і потенційних ризиків імунотерапії хвороби Альцгеймера, які варто враховувати.

Один із найсерйозніших побічних ефектів, пов’язаних із препаратами, такими як леканемаб, донанемаб та ремтернетуг, – це аномалії, пов’язані з амілоїдом, або ARIA (amyloid-related imaging abnormalities). Ці аномалії включають набряк і крововиливи в мозок. У клінічних випробуваннях цих препаратів було виявлено, що частота виникнення ARIA коливається від 12 % до 35 % у пацієнтів, які отримували лікування, порівняно із 3–13 % у групах, що отримували плацебо.

Серйозною проблемою залишається недостатня прозорість у звітуванні про результати клінічних випробувань, особливо щодо побічних ефектів. Попри те, що деякі випадки серйозних ускладнень, пов’язаних з ARIA, були виявлені в незалежних дослідженнях, більшість інформації про ці випадки надходить через журналістські розслідування або запити на отримання інформації.

Інша важлива проблема полягає в тому, що клінічні випробування зазвичай тривають близько 18 місяців. Однак мало що відомо про довгострокові наслідки для пацієнтів. Чи погіршуються їхні когнітивні функції сильніше, ніж у тих, хто не мав таких ускладнень? Ці питання залишаються без відповіді, оскільки виробники ліків поки що не надають достатньо інформації.

Навіть якщо нові препарати будуть схвалені регуляторними органами, їхнє широкомасштабне впровадження може зіткнутися з іншими труднощами. Наприклад, для призначення леканемабу та донанемабу пацієнтам необхідно підтвердити високий рівень амілоїду в мозку за допомогою ПЕТ-сканування або спинномозкової пункції. Наразі лише 2 % пацієнтів із деменцією можуть собі дозволити подібну діагностику.

---